标记档案: 抗体

我们的免疫系统是一个杀人机器。 它由各种类型的专门的细胞和蛋白质组成,这些细胞和蛋白质的作用是破坏入侵者和“非自我”或突变的“自我”蛋白质,如那些来自病毒78_RH image_opt细菌和癌细胞。 在P / P疾病等自身免疫性疾病中,这种机制已经出错,免疫系统实际上攻击自己的细胞。

在P / P患者中,由免疫系统的B细胞产生的抗体阻断已知在结合皮肤和粘膜的角质形成细胞时重要的桥粒核心蛋白蛋白Dsg1和Dsg3的功能,但是不知道如何产生流氓抗体由免疫系统,他们如何逃脱质量控制机制,只允许具有非“自我”特异性的B细胞生存,以及为什么P / P患者是如此罕见。

由宾夕法尼亚大学皮肤病学系Aimee Payne博士领导的新研究(Nature Communications,http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5167/abs/ncomms5167.html)帮助我们开始明白为什么。

在之前的工作中,Payne博士及其同事已经鉴定出识别Dsg1和Dsg3(所谓的抗Dsg1和抗Dsg3抗体)的抗体,并且还鉴定了这些抗体的区域,这些抗体对这些抗体是致病性的能力是重要的即识别天疱疮(PV)和天疱疮(PF)中的Dsg靶标并破坏其功能。 为了扩大这项工作,并更好地了解PV自身抗体如何产生,Payne博士及其同事对PV患者进行了类似的分析。

PV患者可以表现为粘膜占优势,只有粘膜受到影响或皮肤粘膜,影响粘膜和皮肤。 几乎所有粘膜占优势的PV患者都具有抗Dsg3自身抗体,而皮肤粘膜患者具有抗Dsg3自身抗体以及抗Dsg1自身抗体。 由于认为Dsg1和Dsg3可以补偿彼此的功能,所以在存在抗Dsg1自身抗体的情况下在皮肤中存在功能性Dsg3可以解释为什么粘膜优势患者不具有皮肤损伤。

作者首先从四名不同的未经治疗的PV患者中分离出全部的抗体库,所有患者都患有皮肤粘膜疾病。 他们以多步骤的方法分离和表征了这些过程,最终使他们能够确定患者PV抗体的氨基酸组成(通过克隆和DNA测序方法)。 这导致来自患者1的六种独特抗体和另外三种PV患者的另外五种独特抗体的分配。

总之,测序工作确定了四名患者中21独特的重链。

所有11抗体均可与Dsg3结合,并且这是通过Dsg1中已知对其粘附相互作用重要的结构域(称为EC3)介导的,表明与Dsg3结合的抗Dsg3自身抗体导致角质形成细胞中的Dsg3功能的直接阻断(和随后的皮肤起泡)。

奇怪的是,并非所有作者确定的结合Dsg3的抗体加入到人体皮肤组织样品中都可能引起起泡; 含VH1-46的抗体做了。 他们确定这些功能效应的差异是由于非致病性抗体不能结合Dsg3的功能结构域所致。

更奇怪的是,作者发现所有四名患者至少有一个PV抗体,其由相同的可变区组成,称为VH1-46。 与也存在于未受影响的患者(被认为是“野生型”或种系序列)的已知VH1-46序列相比,他们还发现患者抗体中VH1-46氨基酸序列的变化非常小。

正如作者指出的那样,这是典型的体细胞突变抗体序列的模式,这意味着在B细胞发育过程中产生很少的变化(每种都带有其自己的单抗,见图)。

他们做了一些额外的实验来确定那些氨基酸变化影响与Dsg3结合的能力。 他们得出结论:PV中的VH1-46自身抗体是在B细胞发育过程中产生的,并且需要很少的突变才能成为致病性的。 这表明它们在疾病的发展过程中出现得早,并解释了在这里测试的所有患者中的患病率。

这些自身抗体以后可能不是最常见的(全面疾病期间),但它们可以提供天疱疮出现的原因和方式。 在B细胞发育过程中,这些自身抗体逃离质量控制机器的能力可能是由于可用的Dsg3抗原水平低,可将这些抗体区分为“自身”抗体,因此该机器标记细胞的能力和他们的流氓自身抗体被破坏。

这些数据使得作者推测,他们已经在本研究中鉴定的五种致病性(致病性)VH1-46抗Dsg3 mAb是在PV患者中形成的最早的自身抗体之一,仅由它们产生的简单程度来自种系序列。 它们还为这些自身抗体如何制造以及最重要的是如何被质量控制机构错过定义了一个机制 - 所有可能导致PV稀少的低概率事件。

国际计划联盟首席执行官Zrnchik先生和前董事会成员Sahana Vyas博士星期五下午晚些时候开始了这个周末。 将提供对即将到来的周末的概述,并强调社区参与国际行动计划的重要性。 志愿服务,筹款和参与项目都是每个人都可以得到支持的方式。

博士学者阿什哈博士(Animesh Sinha)从天疱疮会议开始。 他讨论了这种疾病的临床特征,以及如何形成攻击你的皮肤细胞中的胶的特异性抗体,以及细胞在显微镜下脱胶时的样子。 辛哈博士谈到了天疱疮的遗传标记,以及在某些人群中比其他人更频繁地发现天疱疮的发病率。 他给新诊断的病人提供了一个很好的照片,说明这种疾病是怎么样的。 最后,辛哈博士鼓励患者及其亲属捐献血液,以进一步研究天疱疮的成因,并创造更好的治疗方法。

Amit Shah博士(布法罗大学)在IPPF登记处介绍了这些数据告诉我们的情况。 天疱疮和类天疱疮是罕见的疾病,所以注册表有助于促进对世界各地疾病的认识。 该研究的主要目标是调查登记患者的不同特征。 注册表显示性别患病率,平均年龄和种族/基因细分情况。 注册数据告诉我们更多的女性被诊断出来,平均发病年龄是40-60年。 数据显示女性比男性有更多的粘膜活动,而男性更容易出现皮肤损伤。 这些发现将有助于研究人员和医生扩大他们对这种疾病的认识。

Razzaque Ahmed博士(波士顿疱疹疾病诊所)在深夜对天疱疮进行了总结。 他解释了类天疱疮与天疱疮的不同之处在于水疱的位置和外观。 他说粘膜类天疱疮(MMP)和瘢痕性类天疱疮(CP)通常影响中年(和老年)个体。 他解释了大疱性类天疱疮(BP)和MMP与眼睛MMP之间的差异,气管也可能受到影响。 艾哈迈德博士强调,早期诊断和治疗是必不可少的,尤其是MMP(个体可能会因为疤痕而失去视力或呼吸能力)。

Sahana和Will将在周六的会议上受到热烈的欢迎,随后是IPPF董事会主席Badri Rengarajan博士。 巴德里从国家计划生育政策对于P / P人群的重要性开始,这些人是新近诊断出来的疾病,缓解期以及到处都是。 他告诉听众,基金会可以免费为病人,护理人员,家庭成员和医疗专业人员提供所有的资源。 了解这一点,基金会今后几年继续帮助他人也同样重要。 巴德里提到了基金会帮助患者的四种方式:提高生活质量; 减少诊断时间; 理解和应对耀斑; 并支持新的诊断方法和研究。 要求观众在需要帮助时接触基金会,并支持基金会增加我们的服务。

谢尔盖·格兰诺博士(加利福尼亚大学欧文分校)讨论泼尼松(皮质类固醇通常被称为)和类固醇是如何工作的。 他提到类固醇的副作用,并影响患者。 他建议治疗过程应该是一个团队的努力。 Grando博士还介绍了辅助药物(减少类固醇剂量)以及使用IVIg和免疫抑制剂以减少疾病活动。

拉扎克·艾哈迈德博士(Dr. Razzaque Ahmed)回到治疗副作用的讨论阶段。 他评论了P / P的极端情况如何在烧伤部门中结束 - 这不是一个适当的治疗方法。 艾哈迈德博士建议病人的治疗医师应该被告知是什么药物正在服用,所以治疗额外的问题是仔细协调。 他谈到泼尼松的副作用和跟踪他们与你的医生分享的重要性。 他讨论了免疫抑制剂(如Imuran®,CellCept®和Cytoxan®及其与癌症的联系),IVIG,Rituxan®和其他治疗方法的副作用。 最后,艾哈迈德博士强调与所有病人的医生进行公开的沟通,以确保尽可能好的护理。

你知道13每年要收集几百万升血浆吗?从这个血浆中提取的抗体是什么使得IVIG? Michael Rigas博士(KabaFusion)在他的演讲中解释了这一点。 他告诉观众毒品是如何制造的,它来自哪里,为什么它要花钱。 里加斯博士随后解释了如何给予患者,以及输注后患者应该期望什么。 他说IVIG作为P / P治疗未被美国FDA批准。 他最后说,在患者接受IVIG之前需要考虑许多因素,如果您有任何疑问,请与您的医生交谈。

Grant Anhalt博士(约翰霍普金斯大学)介绍了PV的生理学。 他解释了细胞如何以及为什么彼此分离。 他说,目前开处方的许多抗炎药物对抑制抗体产生没有任何作用。 他提供了Imuran®,CellCept®,IVIG和利妥昔单抗的概述,以及他们如何在P / P上开展工作。 他发现利妥昔单抗治疗PV非常成功,没有癌症药物常见的副作用。 安哈特博士描述了利妥昔单抗如何破坏成熟的B细胞用于6-9个月,以及几项研究的结果如何显示利妥昔单抗在PV的早期阶段的成功。

Victoria Carlan(IPPF董事会成员,加拿大天疱疮和天疱疮基金会创始人)谈到了个人支持网络。 她开启了自己的个人光伏旅程,解释了她的支持网络的重要性,以及她如何使用它来与P / P成功生活。 这使她能够找到答案并找到鼓励。 她解释了支持网络如何能够建立身体,心理和情感上的优势。

IPPF意识项目经理Kate Frantz谈到了IPPF的意识运动。 建立医学界的意识对于减少患者的诊断时间非常重要。 她说,我们都可以用我们赢得的方式帮助提高认识。 一种方法就是成为你所在社区的意识大使。 意识大使将进入他们的社区传播P / P意识。 其他人可以写信给报纸,在专业聚会上发表意见,并在社区中吸引其他人。 她强调通过社交媒体传播意识的重要性,以帮助创建一个“品牌”,其他人可以涉及到IPPF和P / P。

IPPF意识运动的患者教育工作者之一Rebecca Strong讨论了传播意识的其他方法。 人们可以写信给他们的联邦,州和地方代表,鼓励他们参与改善您的健康和支持立法,使我们所有人受益。 成为你自己的倡导者,问问你可能会为你提供帮助的人。 “一个人的力量”真的有道理。

Firdaus Dhabhar博士(斯坦福大学)介绍了压力和自身免疫问题。 Dhabhar博士讨论了在压力下发生的生物反应并不总是负面的,但可以是积极的。 短期的急性应激(如手术,疫苗接种等)可以增强免疫应答。 然而,长期的长期压力对身体有负面影响。 长期的压力,目标是通过更好的睡眠,营养,运动,平静的活动,或任何适合你的工作来减少其影响。

在星期天,患者参加了一个病人小组讨论的中心舞台。 我们的小组成员包括IPPF高级同伴健康教练Marc Yale(MMP / OCP),Becky Strong(PV),同龄人健康教练Mei Ling Moore,PVP董事会成员Rebecca Oling和Janet Segall。 问题包括个人最佳实践,处理副作用和产品推荐。

这个成功的细分市场随后在90会议上进行了一次2014分钟电话会议,80人员在任何时候都在40人员的电话会议上注册。

在病人小组之后,IPPF主持了几个研讨会。 这些规模较小,重点突出的会议主题包括不同的减压方法,饮食和营养,口腔护理,眼部问题,IVIG和报销问题。 以意识运动为中心的一个成功的焦点小组。

研讨会结束后,与会者聚集在主会议室与周末的一些发言人进行问答。 问题由不同专业的专家提出,辩论和回答。

威尔和巴德里提醒大家,我们都可以参与确保新诊断的病人通过参与计划生育计划并为我们的事业捐款,从而获得他们所需要的帮助。 在结束发言时,威尔宣布2015患者会议将在纽约举行,信息将会流通。

背景:寻常型天疱疮(PV)和天疱疮(PF)是由靶向桥粒核糖核蛋白粘附蛋白的自身抗体引起的潜在的致命性起疱疾病。 以前的研究表明抗天蚕蛾核糖核苷酸抗体在天疱疮中的IgG4> IgG1占优势; 然而,没有研究检查天疱疮中的总血清IgG4水平。 IgG4是由慢性抗原刺激诱导的,这可能会持续皮肤起泡,并且潜在地提高天疱疮患者中相对于其他IgG亚类的总血清IgG4。 目的:本研究的主要目的是定量天疱疮患者的总和桥粒芯糖蛋白特异性IgG亚类。 方法:使用亚类ELISA在PV,PF和年龄匹配的正常血清中定量IgG亚类和桥粒核心糖蛋白特异性IgG1和IgG4。 使用角质形成细胞解离测定来确定阻断PVIgG致病性的IgG4消耗的有效性。 结果:在PV和PF患者中,桥粒核心糖蛋白特异性抗体的中位数为总IgG7.1的4.2%和4%,在IgG8与IgG4中4倍和1倍富集。 与年龄匹配的对照相比,PV和PF患者的总血清IgG4(而非其他IgG亚类)富集(p = 0.004和p = 0.005,分别)。 PVX血清的IgG X NUMX消耗降低角质形成细胞解离测定中的致病性,并显示亲和纯化的IgG 4比其他血清IgG部分更具致病性。 结论:桥粒核糖核酸特异性自身抗体IgG4显着富集,这可能解释了部分天疱疮患者血清总IgG4的富集。 通过优先针对自身免疫而不是有益的免疫抗体,IgG4靶向疗法可能为天疱疮提供更安全的治疗选择。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22803659?dopt=Abstract

背景: 寻常型天疱疮(PV)和天疱疮叶(PF)是由靶向桥粒核心粘连蛋白的自身抗体引起的潜在的致命性起疱疾病。 以前的研究表明抗天蚕蛾核糖核苷酸抗体在天疱疮中的IgG4> IgG1占优势; 然而,没有研究检查天疱疮中的总血清IgG4水平。 IgG4是由慢性抗原刺激诱导的,这可能会持续皮肤起泡,并且潜在地提高天疱疮患者中相对于其他IgG亚类的总血清IgG4。

目标: 该研究的主要目的是定量天疱疮患者的总和桥粒芯糖蛋白特异性IgG亚类。

方法: 使用亚类ELISA在PV,PF和年龄匹配的正常血清中定量IgG亚类和桥粒核心糖蛋白特异性IgG1和IgG4。 使用角质形成细胞解离测定来确定阻断PVIgG致病性的IgG4消耗的有效性。

结果: 桥粒核心糖蛋白特异性抗体在PV和PF患者中的中位数为总IgG7.1的4.2%和4%,在IgG8中相对于IgG4具有4倍和1倍富集。 与年龄匹配的对照相比,PV和PF患者的总血清IgG4(而非其他IgG亚类)富集(p = 0.004和p = 0.005,分别)。 PVX血清的IgG X NUMX消耗降低角质形成细胞解离测定中的致病性,并显示亲和纯化的IgG 4比其他血清IgG部分更具致病性。

结论: 桥粒芯蛋白特异性自身抗体在IgG4中显着富集,这可能解释了在一些天疱疮患者中总血清IgG4的富集。 通过优先针对自身免疫而不是有益的免疫抗体,IgG4靶向疗法可能为天疱疮提供更安全的治疗选择。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract